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妇科内分泌介绍

闭经

闭经(amenorrhea)是妇科疾病中常见症状。通常将闭经分为原发性和继发性两类,近——个世纪来,月经初潮的平均年龄已由15岁提前到13岁,一般在初潮前2年开始出现第二性征,故原发性闭经的定义有所修正。原发性闭经系指年龄超过16岁(有地域性差异),第二性征已发育,或年龄超过14岁,第二性征尚未发育,且无月经来潮者;继发性闭经则指以往曾建立正常月经,但此后因某种病理性原因而月经停止6个月,或按自身原来月经周期计算停经3个周期以上者。根据其发生原因,闭经又可分为生理性和病理性,青春期前、妊娠期、哺乳期以及绝经期后的月经不来潮均属生理现象,不属本章讨论范畴。

[病因及分类]月经是指子宫内膜周期性变化随之出现的周期性子宫出血。正常月经的建立和维持有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节,以及靶器官子宫内膜对性激素的周期性反应,其中任何一个环节发生障碍就会出现月经失调,甚至导致闭经。

1.原发性闭经 较为少见,往往由于遗传学原因或先天发育缺陷引起。

(1)米勒管发育不全综合征(Mtillerian agenesis syndrome,又称Mayer-Rokitansky·Kuster-Hausersyndrome):约20%的青春期原发性闭经伴有子宫阴道发育不全。表现为始基子宫或无子宫、无阴道,而外生殖器、输卵管、卵巢发育正常,女性第二性征正常,30%患者伴肾畸形及12%患者伴骨骼畸形。这是由于副中肾管发育障碍引起的先天性畸形,可能系基因突变所致。

(2)性腺发育不全:占原发性闭经的35%。分为染色体正常或异常两类。

1)特纳综合征(Tumor'ssyndrome):因性染色体异常引起,缺少一个X染色体或其分化不完全。核型为X染色体单体(45,XO)或嵌合体(45,X0746,XX或45,XO/47,XXX)。表现为卵巢不发育,原发性闭经及第二性征发育不良。患者身材矮小,常有蹼颈、盾胸、后发际低、肘外翻、腭高耳低、鱼样嘴等临床特征,可伴主动脉缩窄及肾、骨骼畸形。

2)单纯性腺发育不全

①46,XX条索状性腺:体格发育无异常,卵巢呈条索状无功能实体,内无生殖细胞和卵泡,子宫发育不良,外生殖器女型,第二性征发育差,人工周期治疗可有撤药性出血;

②46,XY条索状性腺:又称Swyer综合征。体格发育无异常,主要表现为条索状性腺及原发性闭经。由于Y染色体存在,患者在10~20岁时发生性腺母细胞瘤或尤性细胞瘤的危险增高,诊断确定后应切除条索状性腺。

(3)对抗性卵巢综合征(resistant ovary syndrome):由于卵巢的胞膜受体缺陷,不能对促性腺激素产生反应,于是不能分泌激素,不能负反馈抑制垂体。临床特征是卵巢形态饱满,内有多数始基卵泡及少数初级卵泡,第二性征不发育,出现闭经及促性腺激素升高。

(4)雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyndrome):又称睾丸女性化完全型。为男性假两性畸形,染色体核型为46,XY,性腺为睾丸,但未下降而位于腹腔内或腹股沟。睾酮水平虽在男性范围,由于胞浆缺乏睾酮受体,故睾酮不发挥生物学效应,但睾酮仍能通过芳香化酶转化为雌激素,故表型为女型,至青春期虽乳房隆起丰满,但乳头发育不良,乳晕苍白,阴毛、腋毛稀少。睾丸又能分泌米勒管抑制因子,故阴道呈凹陷状,子宫及输卵管缺如。

(5)低促性腺素性腺功能减退(hypogm.adotmpichypogonadism):其中最常见者是Kallmann综合征。是由于下丘脑GnRH分泌缺乏或不足引起。临床以低促性腺激素、低性激素为特征,主要表现为青春期延迟,五月经来潮,无性征发育,而女性内生殖器分化正常。常伴有嗅觉障碍及先天性耳聋。

2.继发性闭经  发生率较原发性闭经至少高10倍。其病因复杂,根据控制正常月经周期的4个主要环节,以下丘脑性闭经最常见,依次为垂体、卵巢及子宫性闭经,分别占继发性闭经的55%、20%、20%及5%。

(1)下丘脑性闭经:是最常见的一类闭经,以功能性原因为主。下五脑弓状核含有传导神经内分泌的神经元,接受多处脑区的神经冲动,汇合成信号促使脉冲式释放GnRH。在卵泡期为维持正常卵泡功能,约每90分钟有一次GnRH脉冲频率,若脉冲式分泌模式异常,包括频率、幅度及量的变化,将导致卵泡发育障碍而闭经。

1)紧张应激:精神创伤、环境变化等因素均可使机体处于紧张的应激状态,扰乱中枢神经与下丘脑之间的联系,从而影响下丘脑—垂体—卵巢轴而闭经。多见于年轻未婚妇女,从事紧张脑力劳动者。盼子心切或畏惧妊娠等强烈的精神因素也可干扰内分泌功能而发生假孕性闭经。闭经多为一时性,通常很快自行恢复,也有持续时间较长者。发病机理可能是由于应激状态时,下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素

释放因子(corticotropinreleasingfactor,CRF)长期上升,而CRF浓度上升抑制了GnRH的脉冲式释放。另外,下丘脑分泌的内啡肽还可能介导CRF减少GnRH脉冲频率而闭经。

2)体重下降和营养缺乏:中枢神经对体重急剧下降极为敏感,而体重又与月经联系紧密,不论单纯性体重下降或真正的神经性厌食均可诱发闭经。单纯性体重下降系指体重减轻标准体重的15%—25%。神经性厌食通常由于内在情感的剧烈矛盾或为保持体型而强迫节食引起的下丘脑功能失调。特征性表现为精神性厌食、严重消瘦和闭经。GnRH浓度降至青春期前水平,以致促性腺激素和雌激素水平低下而发生闭经。

3)过剧运动:剧烈运动如长跑易致闭经,原因是多方面的。初潮发生和月经的维持有赖于一定比例(17%~20%)的机体脂肪,若运动员肌肉脂肪比率增加或总体脂肪减少可使月经异常。另外,运动剧后GnRH的释放受到抑制而引起闭经。

4)药物:除垂体腺瘤可引起闭经溢乳综合征外,长期应用某些药物如吩噻嗪衍生物(奋乃静、氯丙嗪)、利血平以及甾体类避孕药,偶尔也可出现闭经和异常乳汁分泌。其机理是通过下丘脑抑制催乳激素抑制因子(prolactininhibiting factor,PIF)或多巴胺的释放,使催乳激素(prolactin,PRL)升高而导致溢乳。而GnRH分泌不足或FSH、LH对GnRH反应迟钝,则引起闭经。此种药物性抑制常是可逆的,一般

在停药后3—6个月月经自然恢复。

5)颅咽管瘤:位于蝶鞍上的垂体柄漏斗部前方可发生颅咽管瘤,由先天性残余细胞发展形成。是垂体、下丘脑性闭经的罕见原因,瘤体增大压迫下丘脑和垂体柄时,可引起闭经、生殖器官萎缩、肥胖、颅压增高、视力障碍等症状,称肥胖生殖无能营养不良症。

(2)垂体性闭经:主要病变在垂体。腺垂体器质性病变或功能失调可影响促性腺激素的分泌,继而影响卵巢功能而引起闭经。

1)垂体梗死:常见的为Sheehan综合征。由于产后大出血休克,使垂体缺血坏死,尤以腺垂体为敏感,促性腺激素分泌细胞发生坏死,也可累及促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌细胞。于是出现闭经、无乳、性欲减退、毛发脱落等症状,第二性征衰退,生殖器官萎缩,还可出现畏寒、嗜睡、低血压及基础代谢率降低。

2)垂体肿瘤:位于蝶鞍内的腺垂体各种腺细胞可发生催乳激素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤以及无功能的垂体腺瘤。不同类型的肿瘤可出现不同症状,但都有闭经表现,这是因为肿瘤压迫分泌细胞,使促性腺激素分泌减少所致。常见的催乳激素细胞肿瘤可引起闭经溢乳综合征。

3)空蝶鞍综合征(emptysellasyndrome):因鞍隔不全或某种病变,蝶鞍内出现空隙,脑脊液流向蝶鞍的垂体窝,垂体受压缩小,而蝶鞍扩大。因压迫垂体发生高催乳激素血症,常见症状为闭经,有时泌乳。x线检查仅见蝶鞍稍增大;CT或MRI检查则精确显示,在扩大的垂体窝中,可见萎缩的垂体和低密度的脑脊液。

(3)卵巢性闭经  闭经的原因在卵巢。卵巢分泌的性激素水平低下,子宫内膜不发生周期性变化而导致闭经。

1)卵巢早衰(prematureovarianfailure):40岁前绝经者称卵巢早衰。表现为继发闭经,常伴更年期症状,具低雌激素及高促性腺激素特征。卵巢内无卵母细胞或虽有原始卵泡,但对促性腺激素无反应。病因以特发性即无明确诱因的卵巢萎缩及过早绝经最常见,另外,自体免疫病亦可引起本病,循环中存在多种器官特异性自身免疫抗体,卵巢活检见有淋巴细胞浸润。

2)卵巢切除或组织破坏:双侧卵巢已手术切除或经放疗破坏卵巢组织,导致闭经。严重的卵巢炎也可破坏卵巢组织而闭经。

3)卵巢功能性肿瘤:产生雄激素的睾丸母细胞瘤、卵巢门细胞瘤等,由于过量的雄激素抑制下丘脑—垂体—卵巢轴功能而闭经。分泌雌激素的颗粒—卵泡膜细胞瘤,因持续分泌雌激素抑制了排卵,使子宫内膜增生过长而短暂闭经。

4)多囊卵巢综合征:由于LH/FSH比值高于正常;雄激素产生过多,主要为雄烯二酮和睾酮;雌激素主要是雌酮增加所致,表现为闭经、不孕、多毛和肥胖,且双侧卵巢增大,持续无排卵。

(4)子宫性闭经:闭经的原因在子宫。此时月经调节功能正常,第二性征发育也往往正常,但子宫内膜受到破坏或对卵巢激素不能产生正常的反应,从而引起闭经。

1)Asherman综合征:是子宫性闭经中最常见原因。因人工流产刮宫过度或产后、流产后出血刮宫损伤引起,尤其当伴有子宫内膜炎时,更易导致宫腔粘连或闭锁而闭经。颈管粘连者有月经产生,但不能流出;官腔完全粘连者则无月经。

2)子宫内膜炎:结核性子宫内膜炎时,子宫内膜遭受破坏易致闭经。流产或产后感染所致的子宫内膜炎,严重时也可造成闭经。

3)子宫切除后或宫腔放射治疗后:手术切除子宫或放疗破坏子宫内膜而闭经。

(5)其它内分泌功能异常:甲状腺、肾上腺、胰腺等功能紊乱也可引起闭经,常见的疾病为甲状腺功能减退或亢进、肾上腺皮质功能亢进、肾上腺皮质肿瘤等。

[诊断]

闭经只是一种症状,诊断时首先必须寻找引起闭经的原因,即下五脑-垂体—卵巢轴的调节失常发生在哪一环节,然后再确定是何种疾病所引起。

1.询问病史  了解其自幼生长发育过程,有无失天性缺陷或其他疾病以及家族史。详细询问月经史,包括初潮年龄、第二性征发育情况、月经周期、经期、经量等。已婚妇女则需注意其生育史及产后并发症。还应询问闭经期限及伴随症状,病前有无任何导致闭经的诱因如精神因素、环境改变、体重增减、剧烈运动、各种疾病及用药影响等。

2.体格检查  检查全身发育状况,有无畸形;测量体重、身高,四肢与躯十比例,五官生长特征;观察精神状态、智力发育、营养和健康情况。妇科检查应注意内、外生殖器的发育,有无先天性缺陷、畸形,腹股沟区有无肿块,第二性征如毛发分布、乳房发育是否正常,乳房有无乳汁分泌等。

3.辅助诊断方法

(1)药物撤退试验

1)孕激素试验:为评估内源性雌激素水平的简单、快速方法。用黄体酮注射液,每日肌注20mg,连续5日;或口服甲羟孕酮,每日10~20mg,连用5日。停药后3~7日出现撤药出血(阳性反应),提示子宫内膜己受一定水平的雌激素影响(1>146.8pmoL/L),但无排卵,外源性孕激素使其发生分泌期变化,停药后内膜剥脱而出血。若孕激素试验无撤药出血(阴性反应),说明患者体内雌激素水平低下,以致对孕激素无反应,应进一步作雌、孕激素序贯试验。

2)雌、孕激素序贯试验:嘱患者每晚睡前服己烯雌酚1mg或妊马雌酮1.25rug连续20日。为使停药后子宫内膜脱落完全,最后5日加用甲羟孕酮,每日口服10ink,停药后3—7日发生撤药出血为阳性,提示子宫内膜功能正常,对甾体激素有反应,闭经是由于患者体内雌激素水平低落所致,应进一步寻找原因。无撤药出血为阴性,则应重复一次试验,若仍无出血,提示子宫内膜有缺陷或被破坏,可诊断为子宫性闭经。

(2)于宫功能检查:主要了解子宫、子宫内膜状态及功能。

㈠诊断性刮宫:适用于已婚妇女,用以了解宫腔深度和宽度,宫颈管或官腔有无粘连。刮取子宫内膜作病理学检查,可了解子宫内膜对卵巢激素的反应,还可确定子宫内膜结核的诊断,刮出物同时作结核菌培养。在子宫镜直视—F观察子宫腔及内膜,更可准确诊断有无宫腔粘连、可疑结核病变,应常规取材送病理学检查c

2)子宫输卵管碘油造影:了解子宫腔形态、大小及输卵管情况,用以诊断生殖系统发育不良、畸形、结核及官腔粘连等病变。

(3)卵巢功能检查

1)基础体温测定:孕酮通过体温调节中枢使体温轻度升高,致使基础体温在正常月经周期中显示为双相型,即月经周期后半期的基础体温较前半期上升0.3~0.6~C,提示卵巢有排卵或黄体形成。

2)B型超声监测:从周期第10日开始用B型超声动态监测卵泡发育及排卵情况最简便可靠。卵泡直径达18—20mm时为成熟卵泡,估计约在72小时内排卯。确定排卵的声象特征为:①卵泡突然消失或明显缩小;②卵泡边缘模糊,卵泡内呈稀疏光点;③直肠子宫陷凹可能出现游离液体。

3)宫颈粘液结晶检查:雌激素使宫颈粘液稀薄,拉丝度延长,并出现羊卤植物叶状结晶,羊齿植物叫‘状结晶越明显、越粗,提示雌激素作用越显著。若涂片上见成排的椭圆体,提示在雌激素作用的基础上已受孕激素影响。

4)阴道脱落细胞检查:观察表、中、底层细胞的百分比,表层细胞的百分率越高反映雌激素水平也越高。卵巢早衰者的涂片出现不同程度的雌激素低落或持续雌激素轻度影响。

5)血甾体激素测定:作雌二醇、孕酮及睾酮的放射免疫测定。血孕酮≥15.9nmol/L,或尿孕二醇≥6.24banol/24h为排卵标志。若雌、孕激素浓度低,提示卵巢功能不正常或衰竭;若睾酮值高,提示有多囊卵巢综合征、卵巢男性化肿瘤或睾丸女性化等疾病可能。

6)卵巢兴奋试验:又称尿促性素(HMG)刺激试验。用HMG75—150U/d肌注,连用4日。自开始注射第6日起,用上述方法了解卵巢能否产生雌激素。若卵巢对垂体激素无反应,提示病变在卵巢;若卵巢有反应,则病变在垂体或垂体以上。

(4)垂体功能检查:雌、孕激素序贯试验阳性提示患者体内雌激素水平低落,为确定原发病因在卵巢、垂体或下五脑,需作以—卜检查:

1)血PRL,FSH、LH放射免疫测定:PRL正常值为0—20ug/L,PRL>25ug/L时称高催乳激素血症。PIlL升高时应进一步作头颅X线摄片或CT检查,排除垂体肿瘤。月经周期中fsH正常值为5—20U/L,12t为5—25U/L。若FSH>40U/L,提示卵巢功能衰竭;若Ill>25U/L,高度怀疑为多囊卵巢;若FSH、LH均<5U/L,提示垂体功能减退,病变可能在垂体或下五脑。必要时测定促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素水平。

2)垂体兴奋试验:又称GnRH刺激试验。用以了解垂体功能减退起因于垂体或—厂丘脑。

①典型方法:将LHRH 100/~g溶于生理盐水5ml中,30秒钟内静脉注射完毕。注射前及注射后15、30、60、120分钟分别采取2mi静脉血,用放射免疫法测定LH含量。若注射后15~60分钟UI值较注射前高2~4倍以上,说明垂体功能正常,对LHRH反应良好,病变在下丘脑;若经多次重复试验,LH值仍无升高或增高不显著,提示病变在垂体。

②Conlbes方法:将LI-IRH 100~g静脉滴注4小时,正常情况在滴注后30~45分钟LH上升,60—90分钟时下降,2~4小时内LH第二次上升。双相型分泌可用垂体促性腺激素存在两个功能池的理论来解释:即分泌池在LItRH刺激’厂立即释放LH;合成、贮存池则在[1tRH大量或长期刺激下释放已贮存与新合成的LH。此法的优点在于可准确区别下丘脑或垂体病变。若病因在下丘脑而引起垂体惰性,则LHRH推注试验可能阴性,而滴注试验可在2小时左右出现延迟反应。若垂体功能有缺陷,LH虽有第一次上升,但不能维持,且不出现第二次上升,提示垂体合成LH的功能受限。

3)影像学检查:疑有垂体肿瘤时应作蝶鞍X线摄片,肿瘤较大者头颅侧位平片即可辨认,阴性时需再作CT或MRI检查,以早期发现垂体微腺瘤(直径<1CHl)。疑有子宫畸形、多囊卵巢、肾上腺皮质增生或肿瘤时可作B超检查。   

4)其他检查:疑有先天性畸形者,应进行染色体核型分析及分带检查。考虑闭经与甲状腺功能异常有关时测定血T3、T4、TSH。闭经与肾上腺功能有关时可作尿17—酮、17—羟类固醇或血皮质醇测定。

4.闭经的诊断步骤  详细询问病史及体格检查,初步除外器质性病变,然后按图37-5所示的诊断步骤进行,其中血HCG、PRL测定应作为最先检查的项目。

[治疗]

1.全身治疗  女性生殖器官是整体的一部分,闭经的发生与神经内分泌的调控有关,因此,全身体质性治疗和心理学治疗在闭经中占重要地位。若闭经由于潜在的疾病或营养缺乏引起,应积极治疗全身性疾病,提高机体体质,供给足够的营养,保持标准体重。若闭经受应激或精神因素影响,则应进行耐心的心理治疗,消除精神紧张和焦虑。

2.病因治疗  闭经若由器质性病变引起,应针对病因治疗。先天性畸形如处女膜闭锁、阴道横隔或阴道闭锁均可手术切开或成形术,使经血畅流。诊断为结核性子宫内膜炎者,应积极抗结核治疗。卵巢或垂体肿瘤患者诊断明确后,应根据肿瘤的部位、大小和性质制定治疗方案。

3.激素治疗  通过对闭经患者的检查诊断步骤,即可确定为正常、高或低促性腺激素性闭经,据此给予不同的治疗方案。

(1)正常促性腺激素性闭经:Asherman综合征的治疗:①子宫镜下分离粘连,插入小儿Foley导尿管持续7日,保持通畅。②大剂量雌激素和孕激素序贯治疗,即妊马雌酮2.5mz/d,共用21日,甲羟孕酮10m2/d,共用7日(最后7日),共用6个月,以重建子宫内膜。

(2)高促性腺激素性闭经

1)雌激素替代治疗:适用于无子宫者。妊马雌酮0.625~1.25mg/d(自小剂量 开始),连服21闩,停药1周后重复用药。

2)雌、孕激素序贯治疗:妊马雌酮0.625mg/d,  自出血第5日起,连服20—22日;后10日酉2伍甲羟孕酉同8—10mz/d。

以上两种疗法目的是:①促进第二性征发育,缓解低雌激素症状。②负反馈抑制FSH、llt,停药后月经或能恢复,也可作为试用促排卵药的准备治疗。③防止骨质疏松及心血管疾病。

(3)低促性腺激素性闭经

1)无生育要求病例:采用周期性孕激素疗法,即甲羟孕酮10me/d,连续U服5日,每8周——次,

2)要求生育病例:以下各种促排卵药物可单用或联合应用。治疗期间加强监测,警惕可能并发卵巢过度刺激综合征。

①氯米芬(CC):50—200ms/d,口服,连续5日,自撤药性出血第5日开始。用药剂量从小量开始,若无效,下一周期可逐步加量。

②尿促性素(HMG):自撤药出血第5日起,每日肌注HMG 1支,连续7日,无反应时加至每日2支,至宫颈粘液评分≥8分,B型超声测定卵泡直径≥18nmi时,停用HMG,加用HCG 10000U肌注,以诱发排卵。

③促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa):于撤药性出血第5日开始,每日皮下注射GnRHa 50—100tzg,连续7~10日;待卵泡近成熟时改为每日两次,共2日。也可加用HCG诱发排卵。

3)溴隐亭(bromocriptine):适用于高催乳激素血症伴正常垂体或垂体微腺瘤者。根据血PRL水平每日口服溴隐亭2.5~7.5mg,从小剂量开始。

4)甲状腺粉:适用于甲状腺功能低下引起的闭经。用法30~domg,口服,每日1—3次,连续服用,根据患者症状及基础代谢率调整剂量。

5)肾上腺皮质激素:适用于先天性肾卜腺皮质功能亢进所致闭经,一般用泼尼松或地塞米松。

6)有时需要手术治疗:用于中枢神经系统肿瘤患者。