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细胞生物学治疗

心血管疾病的细胞生物学治疗

心血管疾病的细胞生物学治疗

——脐带华通胶间充质干细胞移植疗法

全球每年1700万人死于心血管疾病,是世界死亡原因之首,其中绝大部分死于心肌梗死及慢性心力衰竭。近年来,人们寄以极大希望的现代医学,如:内科介入、药物、外科搭桥,虽可开通闭塞的冠状动脉,却无法逆转坏死的心肌。坏死心肌必将被纤维结缔组织替代,形成心肌疤痕,经历心室壁变薄,心室腔扩大的心室重构过程,部分病人将发展为心力衰竭。目前,我国心肌梗死后缺血性心力衰竭的发病率、死亡率在明显上升。因为,迄今为止除了心脏移植外还无法解决坏死丢失的心肌细胞。近年来,随着干细胞生物学的迅速发展,人们设想应用具有多向分化潜能及自我更新能力的干细胞修复心肌,再生血管,重建心肌。因此,细胞移植修复心肌的治疗应运而生。目前,数以千万计的冠心病患者正期盼着干细胞治疗给他们带来新生,这是冠心病治疗史上一个里程碑式的突破。

自2001年美国纽约医学院Orlic等报导将大鼠骨髓干细胞移植到大鼠梗死心肌后可存活并部分替代坏死心肌以来,世界各国干细胞移植修复心肌的基础研究迅速展开。2002年德国心脏病专家Strauer首次将自体骨髓单个核细胞经冠状动脉移植应用于临床,治疗10例心肌梗死患者。同年12月,海军总医院心内科经两年动物实验后,开始国内首例应用自体骨髓单个核细胞经冠状动脉移植治疗急性心肌梗死患者。近年来已对200余例急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、缺血性心力衰竭患者进行了经冠脉自体骨髓单个核细胞移植治疗,取得了明显疗效(左室射血分数提高6-8%)。至今,世界多个国家包括:德国、英国、瑞典、比利时、日本、美国、韩国、加拿大、法国及我国等报道了45项临床研究结果。美国权威医学杂志JAMA2008年总结报道世界干细胞治疗急性心肌梗死1002例、缺血性心力衰竭493例(包括我院一篇报道),及国内总结的干细胞治疗AMI 620例报道。多数认为骨髓干细胞移植治疗缺血性心脏病是安全有益的,可以不同程度改善心功能。

然而,伴随这一崭新的治疗理念出现也一直存在不同争议,尤其是在上述临床研究中也发现其影响心脏再生医学进展的关键问题是移植的种子细胞,如发现:①骨髓单个核细胞成分复杂,含有多向分化的干细胞很低,分化潜能有限;②骨髂肌成肌细胞移植治疗心肌梗死的临床研究已发现其严重致心律失常性; ③造血干细胞CD34不能分化为心肌细胞表型,改善心功能有限;④CD133细胞移植致冠脉支架再狭窄已有较多报道;⑤内皮祖细胞改善心功能有限;⑥粒细胞刺激因子动员干细胞的临床研究显示因其疗效不佳,不良反应明显,缺乏应用前景;⑦自体间充质干细胞(MSCs)是广泛存在于机体的具有高度自我更新和多向分化潜能原始干细胞,如骨髓来源的MSCs可向中胚层、内胚层来源细胞分化,但由于来源受限、细胞增殖分化潜能随年龄的增长而明显下降,尤其是现发现冠心病患者MSCs增殖分化能力明显低于同龄健康者,体外长期扩增易于污染及降低体内分化潜能。⑧胚胎干细胞,是最具多向分化潜能的原始干细胞,但因伦理、免疫排斥、致肿瘤性,不能做为细胞治疗来源; ⑨诱导型多能干细胞(iPS),这是近年来干细胞研究的突破性进展,它克服了伦理、免疫等缺陷,应用病人自身成体细胞重新编程诱导为类似胚胎干细胞的诱导型多能干细胞,然而,这一被称之为21世纪再生医学的里程碑式突破与人类希望的干细胞,存在的最大问题是iPS移植不能控制生长,潜在致肿瘤不能克服;⑩异体间充质干细胞:脐血MSCs,与骨髓MSCs相比,虽然,脐血MSCs来源充足、病毒污染概率低、免疫源性弱、细胞更为原始,无社会、伦理和法律方面的争议。但脐血源MSCs分离效率低限制了其在细胞治疗中和组织工程中的广泛应用;胎盘干细胞多混杂,不适于细胞筛选。可见干细胞治疗AMI的瓶颈问题是种子细胞,是在于寻求一种可以更好地满足需要的成体多能干细胞来源。

脐带华通胶来源的间充质干细胞(Umbilical CordWharton’s Jelly- Derived mesenchymal stem cells, UW-MSCs ):在母体妊娠期间,一种胚胎外组织连接着母亲与胎儿,即脐带,在脐带内有二条动脉,一条静脉,在动静脉周围,及脐带羊膜下有一粘液状组织包绕其间,即称之为华通胶,其是胚胎13天时起源于胚胎中胚层组织。近年来,这一胚胎发育早期的胚胎外组织引起了科学界的高度关注。为此,本中心经过二年研究,从分娩后胎儿脐带华通胶中成功的分离、培养出脐带华通胶来源的间充质干细胞( UW-MSCs ),进行了形态学、分化功能和表面标志物等生物学表型鉴定完全符合"国际细胞疗法协会"(ISCT)规定的MSCs标准,进而,进行了体外、体内免疫源性鉴定, 进行了体外、体内向心肌细胞分化潜能的鉴定,进行了体内UW-MSCs移植修复心肌及心功能效应的鉴定,进行了与骨髓来源的间充质干细胞的分化增殖潜能的对比观察,及UW-MSCs基因微振列分折等一系列研究。我们发现UW-MSCs表达多种胚胎干细胞基因标志,UW-MSCs是来源于胚胎外组织的最原始干细胞,它具有向三胚层分化能力的多能干细胞,它的克隆集落形成能力显著高于骨髓源MSCs,它在体内外可成功分化为心肌细胞,修复心肌,明显改善心脏功能。因此,本中心研究表明UW-MSCs是目前最具修复心肌潜力的备选种子细胞。

本中心于2009年6月初开始行UW-MSCs经静脉移植治疗心血管疾病的1期临床试验。入选10例终末期缺血性心力衰竭患者(为对任何治疗无效的终末期缺血性心衰患者),8例顽固性心绞痛患者(均为已接受过搭桥、介入支架治疗,无法再次手术,药物治疗无效者),签属知情同意书,UW-MSCs 200万、300万、400万,10天内三次静脉注射,随访1月、3月、半年。已完成了以上患者6个月随访,确证无任何不良反应,心功能明显改善(平均左室射血分数提高13%),生活质量明显提高。于2009年12月我们又对2例陈旧性MI患者经冠状动脉移植UW-MSCs 6×106,术中无任何不良反应。经过以上初期临床试验无任何不良反应,于2009年底开始“UW-MSCs经冠状动脉移植治疗急性心肌梗死患者”的1期临床试验。入选16例发病6小时之内AMI患者,血管成功再通后,随机分为UW-MSCs移植组及安慰剂对照组(除无UW-MSCs细胞外其它均相同)。目前该组患者已完成4个月随访,完成了上述相同观察指标,无任何不良反应。

目前,本中心拥有UW-MSC制备技术的国家专利,在UW-MSC治疗心血管疾病方面的研究方面处于国际领先地位。目前已接受UW-MSC移植治疗的患者均效果显著,而无明显不良反应。我们欢迎以下患者到我中心咨询有关干细胞治疗的相关事项:

1、急性心肌梗死;

2、终末期缺血性心力衰竭;

3、顽固性心绞痛

联系人:高连如主任医师      门诊时间:每周四上午

陈宇 副主任医师     门诊时间:每周四下午、周五上午


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