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典型病例

肺淋巴管肌瘤病一例临床报告

肺淋巴管肌瘤病 ( pulmonarylymphangioleiomyomatosis PLAM) 是一种罕见的弥漫性肺部疾病,病变以肺间质、支气管、血管和淋巴管甚至腹部淋巴管内出现未成熟的平滑肌异常增生[1]。绝大多数发生于育龄期妇女,男性和儿童较为罕见,70%发生在20-40岁,近年来随着对 PLAM疾病研究的深入,更多的病例得到了准确的诊治,本文结合本院新诊断的PLAM病人1例及文献复习,以进一步提高对本病的认识,减少误诊、漏诊率。

患者女性,35岁,已婚,2014-09-19因“间断咳嗽、咯血5年”入院,患者于2008年冬季受凉后出现咳嗽、咯血,咯血量<50ml,未予重视。此后患者仍有反复咳嗽、咳痰,咳白痰,量少易咳,伴咯血,多发生于受凉、呛水后,伴活动后气短。2014年8月9日再次出现咯血,痰中带鲜血门诊就诊。查胸部CT示双肺弥漫性慢性间质性病变;肺功能检查示气道阻力增高。给予阿奇霉素肠溶片抗感染,予盐酸氨溴索口服溶液镇咳化痰,症状略好转。2014-9-15于我院行胸部CT+重建检查提示:1、双肺弥漫性间质炎性改变,与2014-8-11CT片有所加重;2、双肺多发泡性气肿。为明确诊治,门诊以“间质性肺炎”收住我科 。既往史:无特殊。婚育史:2006年7月因宫外孕行手术治疗(具体不详),输血1000ml左右;2009年2月行剖宫产手术。查体:无皮疹、皮下结节、浅表淋巴结肿大;无明显肺部体征;心、腹查体未见异常。辅助检查:血常规、尿常规、便常规、生化全套、ANA抗核抗体15项、免疫球蛋白等未见明显异常;性腺六项:垂体泌乳素(PRL)增高:439.89mIU/L。腹腔超声:肝、胆、胰、脾、双肾、膀胱、腹膜后未见明显异常。腹部CT:未见明显异常。心脏超声:心脏大小形态未见明显异常。 血气分析:氧分压66.2mmHg,二氧化碳分压 44.3mmHg,含氧血红蛋白90.7%。肺功能检查:通气功能正常,小气道功能正常,肺容量正常,弥散功能正常。胸部X线:双肺纹理增粗,右下肺近膈肌可见斑片样密度增高影。胸部CT:双侧肺纹理清晰,双上肺弥漫性间质性改变,双肺见多发无纹理区,双肺支气管轻度扩张,各大支气管及分支开口通畅,纵隔及双肺门区未见肿大淋巴结。HRCT(图1):双肺纹理增重,透亮度减低,双肺弥漫性间质改变,并可见双肺多发大小不等的薄壁气囊性透亮影;各大支气管及分支开口通畅,纵隔内见数个小淋巴结,双肺门区未见肿大的淋巴结影。2014-09-22于右肺下叶外侧段行经支气管镜穿刺活检,病理提示:主要为挤压的肺组织,肺泡萎陷,肺泡腔内可见吞噬炭末的组织细胞,另见极少许软骨组织、平滑肌及增生的纤维组织,纤维组织内炭末沉积伴少许淋巴细胞及中性粒细胞浸润。一步法免疫组化标记:肺泡上皮CKAE1/AE3(++),Ki67标记指数小于2%,少许平滑肌SMA(+++),HMB45(-),D24(-),PR(-)。患者为进一步诊治,就诊于北京协和医院。之后继续随访,结合北京协和医院诊断意见并根据患者育龄女性,以间断咯血,活动后胸闷气短为主要临床表现,胸部高分辨CT:双肺多发大小不等的薄壁气囊性透亮影,符合肺淋巴管肌瘤病的诊断。

淋 巴 管 肌 瘤 病 (lymphangiomyomatosis,LAM)是一种多系统性疾病,肺脏为其最常受累器官。肺淋巴管肌瘤病(PLAM)是一种罕见的疾病,至今病因未明,由于本病好发生于育龄女性,而且可因妊娠、分娩而加重本病的发生、发展。因此,推测本疾病可能与体内雌激素的变化有关[2]。临床上主要分为散发的LAM病和结节性硬化症相关性LAM病(TSC-LAM)。TSC是一种遗传性疾病,TSC和LAM具有相似的分子发病机制,即TSCl或TSC2基因突变。散发LAM病在成年女性的发病率约为1/40万。成年女性TSC患者合并LAM病相当普遍,发病率高达30%-40%;男性和儿童的发病率极为罕见[3]。 目前有研究认为PLAM是一种低度恶性的肿瘤,因为具有侵袭性和转移性,肺移植后仍会再发[4]。  

LAM 的临床表现不尽相同,随着病程的进展, 可出现进行性的呼吸困难、复发性气胸及乳糜性胸最终发展为呼吸衰竭,其他肺部症状如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等无特异性。50%的患者常合并肺外表现如肾淋巴管肌瘤[5]、脑膜瘤[6]、腹腔肿块、腹水、腹膜后肿物、和盆腔肿物等,这些肺外表现往往没有临床症状,多数在出现肺部症状后完善相关检查时才被发现,仅少数以肺外表现腹痛腹胀、腹腔包块、腹水、血尿、乳糜腹等为首发症状就诊。患者可能处于临床早期阶段,尚未出现肺部复发性气胸和乳糜胸及肺外表现。

PLAM 的胸部X线表现无特异性, 以网状结节影和过度充气常见。常规胸CT平扫可表现为:双肺野密度普遍减低,肺外周可见小圆形低密度影。肺部高分辨率CT(HRCT) 由于具有最小的容积效应和极好的空间分辨率, 检测率明显高于胸部X线及胸部CT,能够清晰显示常规CT不易发现的更小的囊状影和薄壁结构,对 PLAM 的早期诊断和鉴别诊断价值,HRCT已经成为诊断肺部弥漫性病变的重要方法[7]。韦琳等研究探讨高分辨CT 对引起肺部囊性空腔的三种疾病( 即肺嗜酸性肉芽肿, 肺淋巴管肌瘤病和肺气肿 ) 的诊断价值,结果发现高分辨CT对肺淋巴管肌瘤病诊断正确率为76. 9%[8]。PLAM 特征性的HRCT表现为两肺弥漫性分布的薄壁小囊状病变,囊状直径为 2~60 mm , 大多数 <10 mm,囊壁厚度 <1 mm,无明显肺间质纤维化或结节影,部分患者可有纵隔淋巴结肿大[9]。从影像学上应与以下疾病相鉴别:①肺气肿:小叶中心性肺气肿:呼吸性细支气管的肺泡扩张,周围部分不受累,病变位于小叶中心。CT表现为小圆型含气低密度区,但无明确的壁,分布不均匀,多见于上肺,囊一般较小,多介于5-10mm之间,部分融合成团。薄层CT上低密度区中可见小叶中央动脉血管影。肺淋巴管肌瘤病的气囊影有明确均匀的薄壁,分布均匀,血管影位于囊影的边缘。结合性别、年龄有助鉴别。②组织细胞增多症:肺组织细胞增生症是一种不明原因罕见的肉芽肿性疾病,可发生于任何器官,最常发生于肺,并累及单个器官;CT表现为多发结节、空洞结节和厚壁囊肿,囊壁厚薄不均,以两上肺为甚,下肺及肋膈角区相对正常;无乳糜胸水。一定时间内结节影逐渐出现空洞并向囊性病变进展,有别于PLAM。③肺间质纤维化:肺间质纤维化末期可呈广泛蜂窝状影,但囊状影呈厚壁,形状不规则,囊状影间纤维化明显;病变分布不均匀,以两下肺胸膜下分布为主。④结节性硬化症:结节性硬化是多系统累及的显性基因遗传性疾病;当它侵犯肺部时,其临床、病理及影像学表现与肺淋巴管肌瘤病相似,但结节性硬化症主要累及血管平滑肌,而极少侵犯淋巴管和淋巴结,故无乳糜胸水,可有皮肤、脑及骨骼损害,而出现癫痫样抽搐、骨硬化性病变等肺外多器官改变。⑤囊性支气管扩张:支气管扩张囊状影沿支气管分布,壁厚 同时有管状影及气液面。

PLAM病基本病理特征是淋巴管、小血管、小气道管壁及其周围的类平滑肌细胞的进行性增生,呈错构瘤样病变,增生的类平滑肌细胞可形成结节,引起周围局部管腔结构的狭窄或闭塞。a-平滑肌肌动蛋白和HMB45免疫组织化学检查在LAM病时均呈阳性,很少出现HMB45阴性。患者具有特征性胸部HRCT表现并符合LAM病的临床病史,而病理及免疫组织化学与淋巴管肌瘤病不相符,可能与取得组织为支气管肌层有关。

PLAM病的病理生理:细小气管壁及其周围的类平滑肌细胞增生,使气道局限性狭窄而致空气潴留,使远端肺泡扩大融合呈囊状腔,囊壁由增生的类平滑肌细胞覆盖; 胸膜下囊腔破裂可导致气胸; 当淋巴管或胸导管阻塞可引起淋巴回流障碍,甚至淋巴管破裂而致乳糜胸、腹水; 肺小静脉类平滑肌细胞增生、阻塞,而在远端管腔内淤血、扩张,甚至破裂出血引起病人咯血。

血清中血管内皮生长因子D (VEGF-D),和PLAM的发生有一定的相关性,诊断PLAM的特异性和灵敏度都很高,血清中的 VEGF-D >800 pg/mL,诊断更具有价值[10]。据估计VEGF-D如果加入欧洲呼吸病学会的诊断及治疗指南中,PLAM的诊断率将提升到90%,需要病理活检确诊PLAM病的将下降不到10%[11]。 VEGF-D与HRCT的严重性表现相一致[12]。

ERS拟定的LAM诊断标准如下:(1)确诊LAM病:具有特征性或符合性胸部HRCT表现,肺活组织检查符合LAM病的病理诊断标准;具有特征性胸部HRCT:双肺有多个(>10个)薄壁含气囊腔,肺容量正常或增加,无明显的其他肺部病变如间质性肺炎等表现,同时具有以下任何1项:肾血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜积液、淋巴管平滑肌瘤或淋巴结受累及TSC;(2)拟诊LAM病:具有特征性胸部HRCT表现并符合LAM病的临床病史,或具有符合性胸部HRCT表现,同时具有以下任何1项:肾血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜积液;(3)疑诊LAM病:仅具有特征性或符合性胸部HRCT表现,但缺乏其他证据。此患者有LAM病的临床表现及特征性的HRCT,属于拟诊LAM病。

对于PLAM尚缺少特异性的治疗手段,临床上常用的治疗方法有①抗雌激素治疗,临床上常使用雌激素拮抗剂 ( 三苯氧胺 ),减少雌激素的利用;或卵巢切除术、卵巢放射治疗等减少雌激素的释放,但对其疗效尚缺乏足够的证据。②孕激素治疗:使用外源性的安宫黄体酮治疗。③晚期患者可肺移植,效果尚肯定,5 年生存率可达65%[13]。 肺移植后仍可再次复发PLAM。④靶向治疗:LAM 源于患者体内 TSC1/ TSC2基因突变。TSC1/ TSC2 具有抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mtor) 的作用,TSC1/ TSC2 突变导致的功能丧失使 mTor 的活性增加,从而启动了导致细胞异常增生的信号通路。雷帕霉素可抑制 mTor 的活化,从而阻断导致平滑肌异常增生的信号传导途径[14]。雷帕霉素治疗LAM患者,能够有效的改善患者的肺功能,控制相关并发症,改善患者的预后,降低患者血清中VEGF-D水平。对于何时开始使用雷帕霉素,使用的剂量及使用的疗程等仍需进一步探讨[15]。本病预后较差, 常于症状出现后10年内死于呼吸衰竭。总之血清中VEGF-D和HRCT能够提高PLAM患者的诊断,mTor抑制剂雷帕霉素给PLAM患者的治疗带来新的希望。


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