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典型病例

97例肺结节病患者治疗随访观察

结节病(sarcoidosis)是一种多系统多器官受累的非干酪性肉芽肿性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结,临床上90%以上有肺的改变,其次是皮肤和眼的病变,浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏等几乎全身每个器官均可受累。病理特点是:结节病肉芽肿在组织切片可见上皮样细胞的聚集,其中有多核巨噬细胞,周围有淋巴细胞,而无干酪样病变;本病为一种自限性疾病,大多预后良好,有自然缓解的趋势,只有大约1/3的患者需要治疗。

我院近10年随访观察治疗了97例肺结节病患者,其中有大部分患者在外院诊断、治疗过。在回顾性的研究中观察到,有些患者因为用药方案的差异,出现了一些副反应,报告如下:

材料与方法

1. 选自1999年以来的住院及门诊结节病患者97例,其中Ⅰ期3 例,Ⅱ期39例,Ⅲ期45例。其中男45例:年龄22~67岁,平均为42.6岁;女52例:年龄22~69岁,平均为43.7岁。

2. 确诊病例包括3方面:(1)胸部影像检查具有典型的影像证据同时伴有相应的临床表现,(2)病理活检表现为非干酪坏死性肉芽肿,分别取材于:纵隔镜淋巴结活检、浅表淋巴结活检、皮下结节活检、气管镜活检、CT引导经皮肺穿刺活检等;(3)排除其他肉芽肿性疾病。异常的胸部X线表现常是结节病的首要发现,约有90%以上患者伴有胸片的改变。目前普通X线片对结节病的分期仍未统一。1961年,Scandding将结节病分为四期(1~4期),1999年ATS,ERS,WASOG联合发表的Statement on Sarcoidosis对肺结节病的X线分期做了如下定义⑴:根据X线胸片对结节病分5期(0,1~4期),以Ⅰ期和Ⅱ期为常见。0期:胸片无异常;Ⅰ期:两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大,常伴右支气管旁淋巴结肿大,肺内无异常;Ⅱ期:双肺门淋巴结肿大,伴有肺部网状、结节状或片状阴影;Ⅲ期:肺部网状、结节状或片状阴影,无双肺门淋巴结肿大;Ⅳ期:肺纤维化,蜂窝肺,肺大泡,肺气肿。以上分期是相对的,也不一定按照顺序发生,Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。影像分期对结节病预后有意义,I 期病人55-90%可自愈,II期40-70%可自愈,III期10-20%可自愈,IV期主要是对症治疗无自愈病例。

3. 复习各位患者的治疗方案,分别为当累及心脏、肾脏、神经系统,眼部(局部用药无效时)以及高钙血症、有症状的Ⅱ期和Ⅲ期肺部结节病时,使用全身糖皮质激素治疗。累及重要器官者,常用泼尼松4O~50mg/d,每4~6周将每天量减少5mg,减量至20mg/d 后,缓慢减量。总疗程一年以上。没有累及重要器官或单纯的胸内型结节病,起始剂量为泼尼松30~40mg/d,在6个月内逐渐减量至20mg/d,随后缓慢减量(如上述)。长期服用糖皮质激素者,应严密观察激素的不良反应。当糖皮质激素治疗无效或患者不能耐受其副反应时,可考虑使用其他免疫抑制剂和细胞毒药物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。

4. 分析用几种不同方案在治疗中所发生的不良反应,为今后结节病的治疗提供一些有价值的论据。

结果

97例结节病患者经糖皮质激素治疗的患者中,疗效较好的病例占大多数。由于个体差异及治疗方案的不同,也出现了一些不良反应包括:糖尿病、骨质疏松停药、股骨头坏死停药、虹膜炎、色素膜炎、高血压病、皮疹、胃溃疡等。

表1:97例结节病患者经糖皮质激素治疗的患者中出现的不良反应

注:有许多患者是在外院用过糖皮质激素治疗,又来我院治疗随访。

讨论

结节病在国内系少见病,因此在治疗上虽然有些教科书提到了治疗原则,但结节病在各地病例分散,每家医院有不同的用药方法、个体治疗上有差异,这也导致了某些患者治疗上的混乱、由于疗程长短不一,有一些患者出现了比较严重的不良反应。由于大多数结节病并不造成严重损害,而糖皮质激素治疗的副作用比较大,因此在糖皮质激素治疗前必须评估治疗风险与受益,一般来讲,只有当器官功能受损时才是治疗指证,而单纯的胸片变化,病理发现肉芽肿,血清指标升高均不是治疗指证。

大多数研究都同意对于对于无症状的结节病病人一般不需治疗,但如果存在持续性的肺浸润,即使没有症状也要治疗。对于单纯表现为结节红斑或前葡萄膜炎的病人可以局部使用糖皮质激素,单纯I期结节病不需任何治疗。对于单纯表现为咳嗽的病人可以使用吸入激素治疗,对于IV结节病病人,即使没有症状也需要8~12周的激素观察疗效。对于重要脏器受累的结节病人,如心脏、神经系统等,即使没有症状也需要口服糖皮质激素治疗,因此进行全面的临床评价,充分了解疾病的范围和严重程度极为重要。

结节病糖皮质激素治疗的效果已在多个RCT研究中得到证实,一项meta分析⑵对12个随机对照研究进行的总结,总病例数1051,结果口服激素治疗可以改善胸部影像变化,症状和肺通气量,但对肺功能的改善有限。上述临床研究的观察期均在2年以内,因此2年后病人的转归情况目前没有可靠的依据。目前糖皮质激素仍是结节病治疗中的主要方法。

目前的口服糖皮质激素治疗的推荐方案为:起始剂量20-40mg/天,1-3个月后评价治疗反应,治疗有效的减至15mg/天,并按计划治疗9-12个月,如果治疗3个月无效,说明存在不可逆的纤维化病变,不必继续治疗。临床上存在激素减药过程中病情复发的问题,有学者建议采用小剂量激素持续治疗,10mg/天,但目前没有可靠证据证实这一方法的有效性,同时由于目前的所有研究观察期均未超过24个月,所以口服糖皮质激素治疗超过24个月后的情况不清楚。已有研究⑶证实吸入激素治疗不能改善胸部X线表现和肺功能,但有助于改善临床症状,例如咳嗽等。回顾分析我院2002年1月至2007年6月收治的接受糖皮质激素治疗的结节病患者42例,口服泼尼松联合吸入丙酸倍氯米松与单纯口服泼尼松相比,FEFmax%增长更明显,提示吸入糖皮质激素更有利于气道功能改善。理论上对于支气管受累的结节病行吸入糖皮质激素治疗应该有效,但吸入糖皮质激素还不能替代口服糖皮质激素。

近些年治疗结节病的文章逐渐增多,也介绍了许多好的经验,但是各地结节病患者需要治疗的结节病患者的例数较少,还需要多家医院联合进行前瞻性的随机研究。我院经过40与余年诊断、治疗之研究,总结了一些因人而异的治疗方法,以供参考:

1. 因个体差异,首次糖皮质激素剂量不同,一般是体重<65公斤者给予强的松30mg,体重>65公斤者给予强的松40mg,

2. 减药速度要适度,过快、过慢都可能影响治疗效果、甚至因糖皮质激素过量造成严重的不良反应。有些文章提到前1~2个月每月减强的松10mg,而我院在治疗症状明显的Ⅱ、Ⅲ 期结节病患者时,前期减糖皮质激素剂量较缓,一般是前3个月每月减强的松5mg,对病情较重的患者减药时间适当延长至1.5个月。根据复查肺CT及SACE水平再调整减药速度,后几个月减强的松2.5mg左右,到每日服强的松10mg时再进行总体评估,目的是尽量减少糖皮质激素可能的不良反应。总疗程一般在1~2年。

目前应用细胞毒及免疫抑制剂治疗结节病的文献报道均为小样本报道,同时缺乏随机对照研究,因此总体来讲此类药物的效果仍不明确。氯喹和羟氯喹在治疗高钙血症、皮肤结节病和神经系统结节病上有成功经验。羟氯喹200mg口服每日2次对致畸性皮肤病的疗效比皮质类固醇更好,视网膜很少受累,但是仍应每6个月作眼科检查。我院在糖皮质激素疗效不佳者加用或单用氯喹治疗也取得了一定疗效,因为病例数少,在此不再赘述。

我院这些年治疗大部分结节病患者都有比较好的疗效,考虑系根据每一个不同个体选择不同的激素剂量有关;总之,肺结节病是少见病,治疗上应该因人而异,首选糖皮质激素剂量很重要,减药速度不宜过快,疗程应在一年以上,同时要考虑糖皮质激素的副作用。

结节病的治疗

症状很少或没有的病人不需要治疗,即使有X线检查或化验异常(除非有持续高钙血症)。异常的ACE活性,镓扫描和其他化验对判断症状性质是有用的,但是只有检查结果异常并不说明需要治疗。尚无有效药物可肯定预防肺纤维化。

皮质类固醇可加速消除症状,生理紊乱和X线变化。然而从远期结果来看受治疗者和未经治疗者之间的差别很少,而且治疗停止后常有复发。皮质类固醇可用于消除严重的症状(如呼吸困难,关节痛,发热)或肝功能不足,心律不齐,中枢神经系统受累,高钙血症,局部用药不能控制的眼病或致畸形皮肤病。开始剂量可用强的松每天15~20mg口服,或用甲基强的松龙每天10~12mg口服。如要迅速获得效果可每天口服60mg强的松或48mg甲基强的松龙,但很多病人难以耐受这样的剂量。有急性病(如严重的结节性红斑)的病人可能只需几周治疗,但是大部分需要治疗的病人是慢性结节病,需要治疗一年或更长时间。每天口服5mg强的松的维持量可以控制症状和X线表现,有些病人可能需要一直用药。皮质类固醇吸入可缓解轻度或中度的呼吸道症状。由于50%病例会有复发,停药后应每隔2~3个月作临床或实验室检查。

约10%需要治疗的病人对皮质类固醇可耐受剂量没有反应,此时可试用6个月甲氨蝶呤,开始剂量每周口服2.5mg,逐步按每周2.5mg口服增加,直至达到每周口服15mg总量,并需保持白细胞数>3000/mm3 .使用甲氨蝶呤8周后可减少皮质类固醇,然后经常中断使用。治疗期间应每隔6周检查血细胞计数和肝脏的酶。

尽管在顽固的病例中免疫抑制药常常更有效,然而停药后常复发。长期用药的安全性除了甲氨蝶呤以外其他药都未证实。神经系统结节病或其他严重的结节病常需使用免疫抑制药。羟氯喹200mg口服每日2次对致畸性皮肤病的疗效比皮质类固醇更好。视网膜很少受累,但是仍应每6个月作眼科检查。


没有了!